0520 时，“翔鹤”号上起飞的 2 架 B5N 报告发现一支美国舰队，进行报告的飞机称发现了美国航空母舰，其后他又报告对方舰队中有一艘航空母舰、一艘巡洋舰和三艘驱逐舰，但是实际上他发现的并不是 TF17，而是前一天离开舰队单独行动的“尼奥肖”号加油船以及为其护航的“西姆斯”号驱逐舰。而机动部队指挥官原忠一海军少将在接到报告后便下令攻击机队立即进入即时待机，同时命令舰队以最高航速向目标方向航行。随后他在接到侦察机后续报告后立即准备起飞， 0615 时，由“翔鹤”派出 9 架战斗机、13 架俯冲轰炸机、13 架鱼雷机以及由“瑞鹤”号派出的 9 架战斗机、17 架俯冲轰炸机和 11 架鱼雷机组成的攻击机群开始起飞，向侦察机报告的方位飞去。但是当这些飞机于 0712 时抵达报告区域上空时，只看到下方的一艘油船和一艘驱逐舰， 并未发现有报告所称的航空母舰编队。于是这批飞机分成两队分别向南和西部方向进行搜索，但是他们在空中整整飞了差不多两个小时也没有发现美方的航空母舰编队在哪里。而这时，那架误判目标的侦察机纠正的报告已经传到机动部队那里，原忠一随后发报通知攻击队前面报告有误，机群立即返航。两艘航空母舰上的鱼雷机在接到命令后转向返回，不过指挥 D3A 俯冲轰炸机群的高桥赫一并不想就这样回去，于是他在 0926 时向第 5 航空战队司令部报告将攻击目标由航空母舰转为油船，随后他就发动了攻击。
美国海军油船“尼奥肖”号（AO-23 USS Neosho）号，日本侦察机飞行员将其误判为是美国航空母舰，引来大批日军飞机的攻击。不过这艘船直到海战结束后 4 天才沉没。
在发现日本俯冲轰炸机群后，负责护航的“西姆斯”号就开始向左转向进行规避，并在“尼奥肖”后的左后方位置占位，它并未急于开火，一直等到对方进入到射程之后才开始进行射击。日军飞机自 0930 时开始进行俯冲，其中 4 架从“西姆斯”号后方进入，投下的第 1 枚炸弹落在这艘驱逐舰的左侧海面，而第 2 枚和第 3 枚炸弹均击中目标，导致“西姆斯”号的轮机舱被炸，全舰失去动力。随后落下的第 4 枚炸弹击中后部的主炮。“西姆斯”号继续使用剩下的火力顽强还击，直到日军飞机离开，受到重创之后的“西姆斯” 号舰长威尔福德 . 弥尔顿 . 海曼海军少校命令除了他和副舰长之外的人员撤离舰桥，并下令做好逃生准备，遭到重击的驱逐舰随后发生了断裂， 于是舰员开始弃舰，这期间该舰先后发生两次爆炸，至 1030 时，“西姆斯”号完全沉没。而“尼奥肖”号在日军飞机的攻击中被命中 7 枚炸弹，到 1015 时彻底失去了动力，最终决定弃船。在后来统计中，这艘油船在日军攻击时有20 人阵亡，其后又有 158 人失踪。“尼奥肖”号并未当场沉没，而是继续浮在海面上。“西姆斯”号的信号长罗伯特 . 詹姆斯 . 肯迪指挥该舰上的救生艇将“西姆斯”号上的幸存者救上来，随后他将汽艇绑在已经倾斜的“尼奥肖”号上，直到救援的“亨利”号驱逐舰到来。对这两艘舰船幸存者的搜寻持续到 5 月 11 日，最终统计两舰共有 123 人幸存，其中“尼奥肖”号 109 人，“西姆斯”号 14人，而这两艘船的幸存者中又各有一位分别于 13日和 12 日不幸身亡。
随同“尼奥肖”号一起被击沉的美国海军驱逐舰“西姆斯”号（DD-409 USS Sims），为“西姆斯”级驱逐舰首舰，排水量 2313 吨（满载）。日军将其误判为一艘巡洋舰。
击沉“祥凤”
同日本人相似，美国人也在这天早上找错了目标，不过他们虽然没找到威胁最大的机动部队， 却找到了MO 的主队。就在“翔鹤”号上的B5N 将“尼奥肖”号错当成航空母舰进行报告后不久的 0535 时，VB-5 中队由吉斯 . 泰勒上尉驾驶的 SBD 发现了“古鹰”和“衣笠”号两艘重巡洋舰，10 分钟后， 由约翰. 路德维格. 尼尔森海军中尉驾驶的5-B-2 号 SBD 在较低高度进行搜索时，同“古鹰”号上起飞的一架九五式水上侦察机遭遇，这架水上飞机从尼尔森的左前方进行俯冲并切到其后方进行攻击，尼尔森迅速将飞机拉起，然后跟随这架日本飞机进行大角度俯冲，当他将飞机改平后发现日本飞机在贴近海面的高度改平，其侧面暴露出来，于是尼尔森立即抓住机会从其侧上方进行攻击，SBD 的曳光弹击中了这架水上飞机的前部， 水上侦察机失控后坠落。尼尔森由于飞机距离日本飞机很近，不得不立即迅速拉起爬升，以免同其相撞。几乎与此同时，由拉维尔 . 梅尔德伦. 比奇洛少尉驾驶的 5-B-12 号也在另一个方向上同“衣笠”号上起飞的水上侦察机相遇，比奇洛一开始的几次攻击都被避开，不过最后他还是击中了这架飞机的发动机，将其打成重伤。
0615 时，尼尔森发现了 MO 主队，他确认对方是 2 艘重巡洋舰和 4 艘驱逐舰，但是后座的机枪手沃尔特 . 迪恩 . 斯特劳布海军二等航空无线电军士却将此信息误报为发现 2 艘航空母舰和4 艘重巡洋舰。接到报告后，弗莱彻决定立即采取行动，命令两艘航空母舰出动攻击机群。0725 时，由“列克星敦”号上起飞了由 10 架 F4F、28 架SBD 和 12 架TBD 组成的第一波次。20 分钟后， “约克城”号起飞了由 8 架 F4F、25 架 SBD 和 10 架 TBD 组成的第二波次。而日军的机动部队也在0808 时接到了水上侦察机发出的美国航空母舰舰载机已经出动的报告，五藤存知在 8 分钟后发电命令MO 主队的“祥凤”号组织飞机升空进行掩护， 同时为了保持对美国舰队的跟踪，由“青叶”号和“加古”号相继弹射 2 架水上侦察机准备替代“古鹰”和“衣笠”号上的侦察机，但是“加古” 号的侦察机在其后同美国 SBD 遭遇并被击落。
接到警报后，“祥凤”于 0830 时左右起飞了3 架A6M，同时回收了4 架战斗机和一架鱼雷机，并组织攻击部队准备出击。仅仅 20 分钟后，“祥凤”的瞭望哨就发现了空中有 15 架美国飞机出现，几分钟后，美国飞机也发现了日军的这支编队，双方此时相距约 46 公里，作战海域海面平静， 这是太平洋战争中美日双方的舰载机和对方的航空母舰之间的第一次直接接触。